精準醫療的“泡沫”被捅破了？

前幾天，朋友圈被韓健的《兩篇捅破“精準醫療”泡沫的重要文章》刷屏。這篇文章引用了來自Nature和New England Journal of Medicine的兩篇重量級的評論作為支撐，結論是“現有精準醫療不夠理想”，國內行業“泡沫已經形成”。

就這篇文章，筆者有不同的看法與同行探討。

精準策略意義不大？

所引用的Nature評論結論是“精準策略沒有給大多數腫瘤病人帶來好處”。細細一讀，其用主論據有嚴重問題。

NCI-MATCH項目是由美國國家癌癥研究所（NCI）主持的一個史上最大精準醫療臨床試驗。在試驗設計上，每一組試驗招募一種特定基因變異或過度表達的志愿者，且不論腫瘤的起源，并提供相應的靶向藥。

這是個籃子試驗的設計，也是異病同治的思路。傳統的癌癥診治是根據癌變組織和病理進行分類，但這種分類對治療的指導意義及藥物的適用人群都有限。而新的基因組學知識發現可以按分子機理劃分腫瘤，這樣對靶向療法的使用可能有更大的指導作用。當然在實際應用中情況會更復雜，每一次拓展到新癌種都需要規?；脑囼?，這也是NCI主持這個臨床試驗的原因。志愿者需要是晚期實體瘤或者淋巴瘤的成年患者，并且標準治療已經不再有效或從未有效過。這里的標準治療指當前最好的治療方式，含傳統意義上的靶向治療——這是一個非常強的過濾條件。

NCI-MATCH自2015年8月開始招募首批795名志愿者，預先設計了10種基因變異和對應的靶向治療方案。經過層層篩選，9%的志愿者的基因突變可以匹配10種試驗組的治療方案之一。但因某些病人不滿足治療條件，最終只有2.5%進入了最終試驗，并取得不錯的進展。

從科學性上來說，9%是一個更客觀、更有實際指導意義的數值?？紤]到這個方案設計的特殊性，在強過濾條件下，9%已經很高了。當然，從“2.5%”到“9%”還有很多工作可以做。但試想，當這些異病同治的思路成為治療標準時，醫生就可以在第一時間給病人實施救治。而且，在標準治療方案中，已經包含了精準醫療的應用。而原文根本沒有提NCI-MATCH項目設計上的特殊性，可見原文作者并不懂這個項目的實際意義。

事實上，根據首期試驗的成效分析，NCI-MATCH項目組認為基于腫瘤遺傳特性的治療試驗在美國全國推行的方案是可行的；并將2016年5月起的新一期招募規模增加到5000人，由10個試驗組增加到24個，研究人員也由此推算出突變匹配率將會升高至23%。試想，在標準治療方案無效的癌癥病人中，23%重獲生存希望是多么大的進步。更不用說已經有大量病人受益于在標準治療方案中精準醫療的應用。

還值得指出的是，這次試驗選用的是Thermo Fisher公司的Oncomine Cancer Panel作為檢測平臺，可以檢測143個基因上的4000多個基因變異。因此，開放更多試驗組的可能性還是存在的。

受益于精準醫療的患者知多少？

究竟有多少癌癥病人受益于精準醫療呢？

根據 Dana-Farber 癌癥中心的數字，19%的病人在基因檢測后可以直接配給FDA已獲批的靶向藥，54%的病人可以配給正在醫療試驗中的藥。而根據Foundation Medicine公司在2012—2015年對近7000名非小細胞肺癌患者的研究發現，71%的病人身上可以找到美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南所包含的某個基因變異及對應的靶向治療方案。目前獲批的腫瘤靶向藥雖然只有幾十個，但每個藥都可以明顯改善癌癥病人的生存質量和生存時間。

精準醫療是一種方法論，其精髓是不同的人因個體固有屬性的不同，需要在治療上區別對待。這里的個體屬性主要指各種組學，如基因組、免疫組、蛋白組、微生物組等，還可以拓展到影像、病理等。治療上的區別，包括不同的藥、不同的組合、不同的劑量等。所以精準醫療分成相輔相成的兩部分，鑒別屬性即精準診斷；區別管理即精準治療。以肺癌為例，參照NCCN指南，非小細胞肺癌一線治療方案是：首先進行基因檢測以判斷患者是否有EGFR、ALK等基因突變，如有則優先使用靶向藥物；如無則根據PD-L1是否高表達來確定是否優先使用Keyruda還是化療或者組合療法——Keytruda雖“神”，但它并不適用于所有肺癌患者。而這里的每一次分型，都離不開基因檢測技術。

所以，現有精準醫療并沒有韓健所描述的那么不理想，相反，成績和進步是巨大的，其在肺癌治療上的進步就是個好例子。除了癌癥，精準醫療概念也逐漸延伸到糖尿病、心血管等各種慢病上。

行業泡沫已形成？

韓健提到，國內現在至少有200多家涉及“精準醫療”的公司。其實，用“精準醫療”給自己貼金的公司，僅上海就不止200家。那么，公司多是否就意味著泡沫的形成呢？

不是的。目前國內的幾家領頭羊，幾年下來累計檢測過的病人都以萬例計。而在美國，Foundation Medcine一個季度就有一萬多例?？紤]到全國年新增430萬癌癥病人，依此估算，目前所有公司加起來的市場占有率還是極低的，可以說，行業還處于教育市場階段——決策者、投資者、從業人員、醫生和患者都需要教育。

筆者認為，理想狀況下，即測序成本要低、檢測準確率要高，所有癌癥病人都要在給治療方案前先做基因檢測。若干年后，對于癌癥病人，如果沒有基因檢測就給治療方案，會像現在不測基礎體溫就直接配藥一樣荒謬。

當然，發展中的問題的確存在。目前，國內企業在技術和商業模式上的同質性太高，而且過于集中在診斷行業，特別是腫瘤的分型上。雖然這也得益于癌癥基因組學近幾年高速的發展，但另一方面，包括心血管疾病在內的各種慢病及其他各個領域也需要精準醫療及早參與。此外，后進企業在技術能力和產品質量標準上差很多，可能會帶壞行業名聲而連累先進企業。這需要相關職責部門做好質量監管，不要到出事了才一刀切。

筆者認為，今后幾年，只要作為中流砥柱的十來家到幾十家公司能撐住局面，泡沫就不會出現。中國的國情允許有地方割據，但小打小鬧的后進公司逐漸會被市場淘汰或大公司消化。這遠不同于世紀之交時的互聯網泡沫，領跑的公司大面積垮臺。而民間資本作為推動精準醫療前進的重大力量，今后應多考慮投資發展差異化產品的公司、底蘊豐厚的行業中堅力量以及發展干預手段和治療項目的公司。

但這些都是行業中商業模式的問題，而不是精準醫療本身的問題。冷靜反思過火的精準醫療行業是非常有必要的。韓健也說“文章的目的也是希望能使大家更冷靜地思考精準醫療的一些問題”。作為一種方法論，行業在執行上有些偏差是不爭的事實，從業人員內部先要提高對精準醫療的理解。而大眾包括部分投資者在內對于精準醫療的理解力是有限的，一句話把精準醫療說成是泡沫，只會誤導大眾，拖累行業中真正做事的企業，最終受害的還是大眾。